JUSINDO, Vol. 7 No. 1, Januari 2025

p-ISSN: 2303-288X, e-ISSN: 2541-7207

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 23

Peningkatan Disolusi Etoricoxib dengan Pembentukan Dispersi Padat

Menggunakan Kollidon® VA 64

William Ratna Prawira

, Sundani Nurono Soewandhi

, Timbul Partogi Haposan

Simorangkir

, Yuda Prasetya Nugraha

Sekolah Farmasi Institut Teknologi Bandung, Indonesia

Email: [email protected]

ABSTRAK

Kata Kunci:

Etoricoxib merupakan salah satu golongan anti inflamasi selektif

COX-2 yang diklasifikasikan dalam BSC kelas II. Pada penelitian

ini dilakukan usaha peningkatan kelarutan etoricoxib melalui

metode dispersi padat dengan menggunakan Kollidon® VA 64.

Percobaan ini diawali dengan uji pendahuluan untuk mencari

optimasi perbandingan antara etoricoxib dengan Kollidon® VA 64.

Setelah dilakukan uji didapatkan perbandingan ETO-KOL-3 (1:3)

adalah yang optimal. Kemudian dilakukan pembuatan dispersi padat

dengan menggunakan metode penguapan pelarut yang terbagi tiga

yaitu pengeringan pelarut pada suhu ruang, pengeringan pelarut

dengan laju pemanasan dan pengeringan pelarut dengan Spray

Drying. Hasil dispersi padat kemudian dikarakterisasi dengan

Powder X-Ray Diffractometry (PXRD), Differensial Scanning

Calorimetry (DSC) dan Scanning Electron Microscope(SEM). Hasil

PXRD dari ETO-KOL-3-SR, ETO-KOL-3-SE dan ETO-KOL-3-SD

memiliki derajat kristalinitas sebesar 37,62, 36,72 dan 35,55. Hasil

DSC ETO-KOL-3-SR, ETO-KOL-3-SE dan ETO-KOL-3-SD

memiliki Tg sebesar 72,78, 80,87 dan 88,48°C. Hasil SEM ETO-

KOL-3-SR dan ETO-KOL-3-SE memiliki bentuk lempeng irregular

tetapi ETO-KOL-3-SD memiliki bentuk spherical. Hasil disolusi

ETO-KOL-3-SR, ETO-KOL-3-SE dan ETO-KOL-3-SD pada media

dapar fosfat pH 6,8 memiliki persen disolusi 53,39±0,34 %,

63,05±0,24% dan 72,60±0,19%. Pada penelitian ini dapat

dibuktikan bahwa pembentukan dispersi padat etoricoxib dengan

Kollidon® VA 64 dengan metode Spray Drying merupakan salah

satu pendekatan yang potensial untuk meningkatkan laju disolusi

etoricoxib.

Etoricoxib; Kollidon® VA

64; Spray Drying

ABSTRACT

Keywords:

Etoricoxib is one of the COX-2 selective anti-inflammatory

groups classified in BSC class II. In this study, an attempt was

made to increase the solubility of etoricoxib through a solid

dispersion method using Kollidon® VA 64. This experiment

began with a preliminary test to find the optimal comparison

between etoricoxib and Kollidon® VA 64. After the test, it was

found that the ETO-KOL-3 (1:3) ratio was optimal. Then, a

solid dispersion was made using a solvent evaporation method

which was divided into three, namely drying the solvent at

room temperature, drying the solvent with a heating rate and

drying the solvent with Spray Drying. The results of the solid

dispersion were then characterized by Powder X-Ray

Diffractometry (PXRD), Differential Scanning Calorimetry

(DSC) and Scanning Electron Microscope (SEM). The PXRD

results of ETO-KOL-3-SR, ETO-KOL-3-SE and ETO-KOL-3-

Etoricoxib; Kollidon® VA 64;

Spray Drying

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 24

SD have a degree of crystallinity of 37.62, 36.72 and 35.55.

The DSC results of ETO-KOL-3-SR, ETO-KOL-3-SE and

ETO-KOL-3-SD have a Tg of 72.78, 80.87 and 88.48°C. The

SEM results of ETO-KOL-3-SR and ETO-KOL-3-SE have an

irregular plate shape but ETO-KOL-3-SD has a spherical

shape. The dissolution results of ETO-KOL-3-SR, ETO-KOL-

3-SE and ETO-KOL-3-SD in phosphate buffer media pH 6.8

have a dissolution percentage of 53.39±0.34%, 63.05±0.24%

and 72.60±0.19%. In this study, it can be proven that the

formation of solid dispersion of etoricoxib with Kollidon® VA

64 by Spray Drying method is one of the potential approaches

to increase the dissolution rate of etoricoxib.

Coresponden Author: William Ratna Prawira

Email: [email protected]

Artikel dengan akses terbuka dibawah lisensi

Pendahuluan

Etoricoxib merupakan salah satu obat anti inflamasi golongan inhibitor COX-2 selektif

dengan kelarutan dalam air yang rendah sebesar 0,05 mg/mL (Mitra et al, 2014). Etoricoxib

diklasifikasikan ke dalam BCS kelas II. Untuk obat yang dikonsumsi secara oral, proses

biofarmasetika yang akan dialami meliputi liberasi, disolusi, difusi, hingga absorbsi. Obat

dengan keterbatasan kelarutan pada umumnya akan memiliki rate-limiting step pada proses

disolusi. Sesuai persamaan Noyes-Whittney, kecepatan disolusi erat kaitannya dengan

kelarutan dari suatu obat. Beberapa pendekatan telah dilakukan untuk memperbaiki kelarutan

etoricoxib antara lain pembentukan garam, pembentukan sediaan nano, pembentukan kokristal,

maupun pembentukan dispersi padat (Arfan dkk., 2022; Balka & Tripura, 2019; Das dkk., 2011;

Dave dkk., 2019; Kesharwani et al., 2016; Malviya dkk., 2020; Prakash Bhattacharyya &

Mazumder, 2015; Salama et al., 2020; Sulaiman et al., 2022; Wang et al., 2022). Etoricoxib

juga diketahui memiliki polimorfisme. Etoricoxib dalam bentuk padatan memiliki 5 bentuk

polimorf. Etoricoxib bentuk I merupakan polimorf yang diketahui stabil dan digunakan secara

komersial (Redondo dkk., 2017).

Polimer yang dapat meningkatkan kelarutan zat aktif contohnya yaitu Kollidon® VA 64.

Kollidon® VA 64 adalah vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer yang larut dalam air dan

alkohol. Kollidon® VA 64 dapat membantu menstabilkan bahan aktif dalam bentuk amorf,

sehingga kelarutan dapat ditingkatkan. Aplikasi utama Kollidon® VA 64 yaitu soluble binder

untuk granulasi, drybinder dalam teknologi kempa langsung, filmforming agent dalam sprays,

sebagai poreformer dalam coating, taste-masking applications, serta pelarut dalam proses HME

(Hot Melt Extrusion) (Mehatha dkk., 2014). Kollidon® VA 64 cukup banyak digunakan untuk

meningkatkan kelarutan berbagai macam zat aktif, terutama perannya dalam sistem dispersi

padat suatu zat aktif. Kollidon® VA 64 sebagai pembawa dalam dispersi padat dapat menjaga

obat dalam bentuk amorf karena viskositas yang lebih tinggi dan interaksi antara obat dan

polimer seperti ikatan hidrogen.

Istilah dispersi padat didefinisikan sebagai dispersi dari satu atau lebih bahan aktif dalam

pembawa atau matriks inert pada keadaan padat yang dibuat dengan metode peleburan (fusi),

pelarut atau peleburan dan pelarutan. Dispersi padat digunakan untuk banyak obat seperti

ritonavir (Mamatha dkk., 2017). Dari berbagai metode, dispersi padat merupakan metode yang

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 25

paling berhasil dalam meningkatkan pelarutan dan ketersediaan hayati zat aktif yang sulit larut

karena sederhana, ekonomis, dan menguntungkan. Percobaan dispersi padat dilakukan pada

pertama kali oleh Sekiguchi dan Obi pada tahun 1961. Namun, istilah dispersi padat

didefinisikan oleh Chiou dan Riegelman pada tahun 1971 sebagai “dispersi dari satu atau lebih

bahan aktif dalam pembawa inert pada wujud padat yang dibuat dengan metode peleburan

(fusi), pelarut, atau metode peleburan pelarut" (Nair et al, 2020). Pembentukan dispersi padat

adalah salah satu strategi peningkatan disolusi yang paling banyak dipelajari. Meski demikian,

hanya sedikit produk di pasaran yang menggunakan dispersi padat (Suhagia dkk., 2006).

Dispersi padat merupakan salah satu teknik yang paling menjanjikan. Dispersi padat secara

tradisional telah digunakan sebagai metode yang efektif untuk meningkatkan sifat disolusi dan

ketersediaan hayati obat yang sulit larut dalam air (Mohammadi dan Kumar, 2019).

Pada penelitian ini dilakukan pembuatan dispersi padat untuk meningkatkan laju disolusi

etoricoxib dengan berbagai metode pengeringan. Pertama pengeringan pada suhu ruang, kedua

pengeringan dengan laju pemanasan dan ketiga pengeringan menggunakan alat spray drying.

Pengeringan pada suhu ruang hanya menggunakan pengadukan tanpa menggunakan suhu

pemanasan dalam prosesnya. Pengeringan dengan laju pemanasan menggunakan pengadukan

dan suhu dalam mempercepat proses pengeringan. Dan untuk spray drying menggunakan

proses pengeringan yang relatif singkat. Sehingga dalam penelitian ini dapat diamati perbedaan

profil disolusi dan karakterisasi berbagai metode pengeringan yang hasil akhirnya adalah untuk

meningkatkan kelarutan.

Metode Penelitian

Alat

Powder X-ray Diffraction (PXRD) Rigaku Japan, Differential Scanning Calorimeter

(DSC) Shimadzu Japan, Scanning Electron Microscope, pH meter Mettler Toledo USA, UV-

Vis Spectrophotometer PG Instruments T92+ UK, shaking water baths, dissolution tester 3

Hanson Research SR8-Plus, timbangan analitik, ayakan mesh, mikropipet, hot plate &

magnetic stirrer, kuvet, dan peralatan gelas laboratorium lainnya.

Bahan

Etoricoxib dari Pharmazell (India) Private Limited yang disumbangkan oleh PT Dexa

Medica. Kollidon® VA 64, sumbangan dari PT Nutrindo Interfarma Sejahtera (BASF).

Colloidal silica anhydrous, kalium dihidrogen fosfat, natrium klorida, etanol pro analisis,

akuades.

Metode

Pembuatan Kurva Kalibrasi Larutan Baku Etoricoxib

Baku zat aktif etoricoxib sebanyak 10 mg dilarutkan ke dalam 100 ml larutan dapar

phospat pH 6,8 sehingga menjadi 100 ppm. Dari larutan tersebut kemudian dibuat suatu seri

konsentrasi dengan rentang 1-10 ppm, kemudian diukur serapan pada panjang gelombang

maksimum menggunakan spektrofotometer UV dengan masing-masing medium disolusi

sebagai blanko.

Pembuatan Campuran Fisik Etoricoxib-Kollidon® VA 64

Timbang 1 gram Etoricoxib sebanyak 5 seri, kemudian masing masing seri ditambahkan

Kollidon® VA 64 sebanyak 1 gram (1:1), 2 gram (1:2), 3 gram (1:3), 4 gram (1:4) dan 5 gram

(1:5). Kemudian masing masing campuran di vortex agar lebih merata.

Pembuatan Dispersi Padat

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 26

Untuk perbandingan 1:3 w/w, timbang sebanyak 1 gram etoricoxib kemudian timbang

sebanyak 3 gram Kollidon® VA 64. Sebanyak 100 mL etanol dimasukan dalam gelas kimia

250 mL, masukan Kollidon® VA 64, Etoricoxib, magnetic stirrer dan letakan diatas hot plate.

Untuk solvent evaporasi pada suhu ruang, nyalakan stirer di kecepatan 200 rpm dan tunggu

sampai terbentuk slurry kemudian divakum dan didiamkan dalam desikator sampai mengering.

Untuk solvent evaporasi menggunakan suhu, nyalakan stirer di kecepatan 200 rpm dan suhu

hot plate diatur 70°C tunggu sampai terbentuk slurry kemudian divakum dan didiamkan dalam

desikator sampai mengering. Untuk Spray Drying larutan dalam gelas kimia langsung di

masukan pada alat Spray Drying pada suhu 70°C kemudian diamkan dalam desikator. Ketiga

hasil dispersi padat di ayak menggunakan 40 mesh dan dilakukan pengujian.

Karakterisasi

Differential Scanning Calorimetry (DSC)

Sebanyak 5-10 mg sampel ditimbang dan dimasukkan ke dalam Differential Scanning

Calorimeter (Shimadzu DSC-60 Plus, Japan). Kemudian, alat dipanaskan dan dipindai pada

kecepatan pemanasan 10 °C/min dalam kondisi aliran nitrogen (50 mL/min) pada rentang 25-

250°C. Kemudian diukur perubahan kalor pada setiap suhu pemanasan.

Powder X-ray diffractometry (PXRD)

Analisis difraksi sinar-X dilakukan menggunakan Rigaku Japan. Sumber X-ray

merupakan radiasi Cu-Kα (15 mA, 40 kV). Range (2θ) dari 5°-45° dengan kecepatan sapuan

10° setiap menit.

Scanning Electron Microscopy (SEM)

Morfologi permukaan sampel dievaluasi menggunakan SEM SU3500, Alat diatur pada

kecepatan akselerasi voltase sebesar 15 kV. Sampel kering disebarkan pada carbon tab (double

adhesive carbon coated tape) yang menempel pada aluminium stubs. Stub sampel kemudian

dilapisi dengan lapisan tipis emas. Sampel kemudian dipindai dan didokumentasikan dalam

berbagai perbesaran.

Evaluasi

Uji Kelarutan

Uji kelarutan dilakukan dengan alat Shaker Tester dengan kecepatan 50 rpm pada suhu

37°C. Sampel dimasukan dalam gelas kimia 250 mL yang berisi 100 mL dapar phospat pH 6,8.

Setelah 48 jam dilakukan sampling dari masing masing gelas kimia sebanyak 10 mL. Sampel

disaring menggunakan kertas Whattman filter 0,45 µm. Selanjutnya sampel diukur serapannya

menggunakan Spektrofotometri UV pada panjang gelombang 235 nm. Kadar dihitung

berdasarkan serapan yang diperoleh.

Uji Disolusi

Uji disolusi dilakukan dengan alat Dissolution Tester (Vision G2 Elite 8™, Hanson

Research, USA, USP Dissolution Test Type II Apparatus) dengan kecepatan 50 rpm pada suhu

37°C. Sampel dimasukan dalam tabung disolus iberisi 900 mL dapar phospat pH 6,8. Setelah

5, 10, 15, 30, 45 dan 60 menit dilakukan sampling dari masing masing vessel sebanyak 10 mL.

Sampel disaring menggunakan kertas Whattman filter 0,45 µm. Selanjutnya sampel diukur

serapannya menggunakan Spektrofotometri UV pada panjang gelombang 235 nm. Kadar yang

terdisolusi dihitung berdasarkan absorban yang diperoleh.

Hasil dan Pembahasan

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 27

Pada Desain rencana penelitian tahap I dilakukan yang paling pertama adalah

karakterisasi awal dari bahan baku dengan menggunakan alat PXRD dan DSC. Hasil analisa

PXRD dari bahan Etoricoxib Gambar 1 dibandingkan dengan data di The Cambridge

Crystallograpic Data Center (CCDC). Difragtogram Etoricoxib menghasilkan puncak tajam

pada 7,15°, 8,30°, 9,78°, 16,63°, 18,21°, 21,65° dan 22,83° 2θ sehingga dapat disimpulkan

bahwa bahan baku Etoricoxib yang dimiliki merupakan campuran dari Bentuk I dan Bentuk IV.

Hasil Analisa DSC pada Gambar 5 menunjukan puncak endotermik etoricoxib terletak pada

suhu 130,77°C. Nilai puncak endotermik etoricoxib menunjukan titik leleh yang sesuai dengan

acuan, dalam hal ini etoricoxib memiliki rentang titik leleh pada 130-136°C sesuai pada

Certificate of Analysis bahan baku.

Gambar 1 Karakterisasi PXRD dari baku Etoricoxib

Untuk karakterisasi dari Kollidon® VA 64 menggunakan alat PXRD dan DSC. Hasil

Analisa PXRD dari bahan Kollidon® VA 64 pada Gambar 3 memiliki bentuk amorf yang sesuai

dengan bentuk Kollidon® VA 64 (Dantas et al., 2021). Hasil Analisa DSC dari bahan

Kollidon® VA 64 pada Gambar 5 memiliki Tg di suhu 101,63°C, hasil ini sesuai dengan

Technical Documentation BASF.

Setelah dipastikan karakterisasi dari Etoricoxib dan Kollidon® VA 64 maka pada tahap I

dilakukan uji pendahuluan disolusi terhadap campuran fisik serbuk dari Etoricoxib dan

Kollidon® VA 64. Tujuan dari uji pendahuluan ini adalah untuk melakukan orientasi

perbandingan awal untuk mandapatkan perbandingan yang optimal. Bahwa molekul obat dan

polimer bercampur secara homogen tetapi tidak terjadi ikatan kimia atau fisik yang signifikan

antara keduanya. Dalam konteks ini, etoricoxib dan Kollidon® VA 64 hanya tersebar secara

fisik tanpa pembentukan ikatan hidrogen atau interaksi hidrofobik yang kuat.

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 28

Gambar 2 Profil disolusi perbandingan campuran fisik ETO-KOL-1 (1:1), ETO- KOL-2 (1:2), ETO-KOL-

3 (1:3), ETO-KOL-4 (1:4) dan ETO-KOL-5 (1:5)

Dari Gambar 2 hasil disolusi Etoricoxib baku 31,70±0,08% dan dilihat hasil disolusi campuran

fisik ETO-KOL-1 35,17±0,24%, ETO-KOL-2 37,82±0,42%, ETO-KOL-3 47,52±0,39%, ETO-KOL-4

48,64±0,30 dan ETO-KOL-5 47,88±0,33. Perbandingan ETO-KOL-3 yang paling optimal karena

dengan penambahan Kollidon® VA 64 tidak terjadi penambahan secara signifikan dari kelarutan

Etoricoxib. Hal ini dapat disebabkan karena kelarutan intrinsik dari Etoricoxib sudah terbatas sehingga

Kollidon® VA 64 tidak dapat meningkatkan disolusi etoricoxib. Kelarutan dari perbandingan ETO-

KOL-3 dapat meningkat dibandingkan Etoricoxib baku hal ini dapat disebabkan oleh Kollidon®

meningkatkan kemampuan air untuk menyebar dan membasahi partikel obat, bahkan tanpa terjadi ikatan

kimiawi. Ini memungkinkan akses yang lebih baik ke permukaan partikel obat, yang memfasilitasi

proses disolusi. Efek pembasahan oleh Kollidon® dapat meningkatkan mobilitas molekuler etoricoxib,

yang memungkinkan molekul obat untuk berdifusi lebih cepat ke dalam larutan. Kollidon® membantu

mencegah aglomerasi partikel obat. Ini menjaga partikel terpisah satu sama lain, meningkatkan luas

permukaan yang terpapar oleh pelarut dan, akibatnya, meningkatkan laju disolusi.

Setelah didapakan perbandingan ETO-KOL-3 adalah perbandingan optimal, maka di lakukan

pembuatan dispersi padat dengan menggunakan metode solvent evaporasi dengan menggunakan pelarut

Etanol Absolut yang kemudian pengeringannya dibagi menjadi tiga. Pertama dengan diaduk kemudian

di keringkan pada suhu ruang, kedua dengan diaduk dan diberikan laju pemanasan dan ketiga di

keringkan dengan alat Spray Drying.

0 5 10 15 30 45 60

Persen Disolusi (%)

Waktu (Menit)

Profil Disolusi Perbandingan Awal

ETO-KOL-1 ETO-KOL-2 ETO-KOL-3

ETO-KOL-4 ETO-KOL-5 ETO

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 29

Gambar 3. Pola Difragtogram PXRD dari Etoricoxib, Kollidon® VA 64, ETO-KOL-3, ETO-KOL-3-SR,

ETO-KOL-3-SE dan ETO-KOL-3-SD

Hasil PXRD dari Gambar 3 dapat dilihat bahwa hasil dispersi padat memiliki puncak khas seperti

etoricoxib baku pada 7,15°, 8,30°, 9,78°, 16,63°, 18,21°, 21,65° dan 22,83° 2θ, semakin cepat metode

pengeringannya akan menghasilkan bentuk yang semakin amorf. ETO-KOL-3-SD sudah merupakan

bentuk amorf karena puncak puncak khas dari etoricoxib sudah hampir hilang.

Dari hasil tersebut dapat dilihat terjadi penurunan derajat kristalinitas dari masing masing metode

pengeringan tetapi memiliki pola Difraktogram yang mirip. Pada hasil ETO-KOL-3-SR masih terdapat

puncak puncak khas kristal dari Etoricoxib, pada hasil ETO-KOL-3-SE puncak khas Etoricoxib juga

masih terlihat tetapi dengan penurunan derajat kristalinitas dan pada hasil ETO-KOL-3-SD sudah

merupakan bentuk amorf. Diharapkan dengan bentuk amorf ini dapat meningkatkan kelarutan dari

Etoricoxib. Proses pembuatan dispersi padat tidak mengubah struktur dari etoricoxib baku, tetapi secara

langsung etoricoxib terdispersi secara homogen dalam Kollidon® VA 64.

Metode pengeringan memberikan dampak terhadap pembentukan dispersi amorf yaitu dengan

cara melibatkan penghilangan pelarut dari sistem. Selama proses ini, perubahan suhu dan kelembaban

dapat mempengaruhi struktur dan tata letak molekuler zat aktif dan bahan pembawa. Dalam kondisi

pengeringan yang tepat, molekul zat aktif cenderung mengalami kristalisasi yang teratur ulang. Jika

kondisi tidak tepat, atau jika kecepatan pengeringan terlalu cepat, maka pembentukan amorf bisa lebih

mungkin terjadi.

Derajat kristalinitas dari hasil PXRD Gambar 4 dispersi padat di hitung menggunakan software

Match! pada Panjang gelombang1,54060 Å di 5 – 40° (2θ) didapatkan hasil untuk kristalin ETO 62,52,

KOL 31,16, ETO-KOL-3 39,39, ETO-KOL-3-SR 37,62, ETO-KOL-3-SE 36,72 dan ETO-KOL-3-SD

35,55. Sementara amorf ETO 37,48, KOL 68,84, ETO-KOL-3 60,61, ETO-KOL-3-SR 62,38, ETO-

KOL-3-SE 63,28 dan ETO-KOL-3-SD 64,45.

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 30

Fenomena penurunan derajat kristalinitas terhadap kelarutan dari hasil dispersi padat yaitu

menghasilkan struktur yang lebih terbuka dan kurang teratur, yang menyebabkan peningkatan

ketersediaan permukaan obat. Dengan penurunan derajat kristalinitas, jarak difusi menjadi lebih pendek,

mempercepat proses disolusi dan meningkatkan kelarutan. Molekul pelarut lebih mudah menembus

struktur yang kurang teratur, meningkatkan pelarutan obat. Dispersi amorf memiliki kelarutan yang

lebih tinggi daripada bentuk kristal, karena molekul obat tidak terkunci dalam struktur kristal yang padat.

Gambar 4. Derajat kristalinitas dari ETO, KOL, Campuran fisik 1:3, ETO-KOL-3-SR, ETO-KOL-3-SE

dan ETO-KOL-3-SD

Kemudian dilakukan Analisa DSC dan didapatkan hasil sesuai Gambar 5 Etoricoxib baku

memilik titik lebur 130,77°C dan Kollidon® VA 64 memiliki suhu transisi kaca pada 101,63°C.

Sementara itu campuran fisik dengan perbandingan ETO-KOL-3 memiliki titik lebur pada 128,36°C.

Penurunan ini dapat terjadi walaupun tidak ada interaksi kimia yang kuat, kehadiran molekul Kollidon®

VA 64 di antara molekul-molekul etoricoxib dapat menyebabkan gangguan dalam struktur kristal

etoricoxib. Gangguan ini mengurangi energi yang diperlukan untuk memutuskan ikatan-ikatan dalam

kristal, sehingga menurunkan titik lebur keseluruhan campuran. Distribusi molekul polimer dalam

matriks kristal etoricoxib dapat menyebabkan pelunakan struktur kristal.

62,52

31,16

39,39

37,62

36,72

35,55

37,48

68,84

60,61

62,38

63,28

64,45

ETO KOL ETO-KOL-3 ETO-KOL-3-SR ETO-KOL-3-SE ETO-KOL-3-SD

Derajat Kritalinitas Dispersi Padat

Kristalin Amorf

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 31

Gambar 5. Pola Thermogram DSC dari Etoricoxib, Kollidon® VA 64, ETO-KOL-3, ETO-KOL-3-SR,

ETO-KOL-3-SE dan ETO-KOL-3-SD

Dari hasil tersebut dapat dilihat terjadinya penurunan Tg dari masing masing produk,Tg ETO-

KOL-3-SR sebesar 72,78°C, ETO-KOL-3-SE sebesar 80,87°C dan ETO-KOL-3-SD sebesar 88,48°C.

Hal ini dapat terjadi karena campuran obat etoricoxib dengan Kollidon® VA 64 akan membentuk sistem

yang homogen, di mana molekul obat terdispersi dalam matriks polimer. Adanya interaksi pada dispersi

padat ini dapat termasuk ikatan hidrogen, interaksi hidrofobik, atau interaksi antara gugus fungsional di

kedua komponen.

Pada hasil DSC juga dapat dilihat fenomena menghilangnya titik lebur dari Etoricoxib hal ini

dapat terjadi karena Homogenitas molecular yaitu Etoricoxib terdispersi dalam matriks Kollidon® VA

64 dengan homogen melalui proses. Proses ini menghasilkan distribusi yang merata dari etoricoxib di

dalam matriks polimer. Dalam dispersi padat amorf, struktur kristal dari etoricoxib diubah menjadi

bentuk amorf. Ini berarti molekul etoricoxib tersebar secara acak dalam matriks polimer, tanpa pola

kristal yang teratur. Hilangnya titik lebur dapat meningkatkan kelarutan etoricoxib dalam matriks

polimer. Ini karena molekul obat tidak lagi terikat dalam struktur kristal yang kaku, memungkinkan

mereka lebih mudah berinteraksi dengan pelarut.

Suhu transisi gelas (Tg) adalah suhu di mana polimer atau campuran amorf berpindah dari

keadaan kaku dan rapuh menjadi keadaan yang lebih lunak dan fleksibel. Suhu Tg dengan metode

solvent evaporasi ETO-KOL-3-SR dan ETO-KOL-3-SE memiliki Tg lebih rendah di bandingkan

dengan suhu Tg dengan metode spray drying pada ETO-KOL-3-SD, hal ini disebabkan bagian panjang

molekul polimer akan membeku lebih cepat dalam proses spray drying sehingga struktur kaca yang kaku

dan getas terbentuk pada suhu tinggi, dengan demikian Tg produk spray drying paling tinggi

Kemudian dilakukan Analisa SEM dan didapatkan hasil sesuai Gambar 6 Morfologi dari

Etoricoxib baku, ETO-KOL-3-SR dan ETO-KOL-3-SE adalah berbentuk lempeng irregular. Sementara

untuk Kollidon® VA 64 dan ETO-KOL-3-SD berbentuk spherical. Bentuk dari ETO-KOL-3-SR dan

ETO-KOL-3-SE lempeng irregular dengan dilapisi oleh Kollidon® VA 64 yang menandakan bahwa

Kollidon® VA 64 mampu melapisi Etoricoxib. Bentuk ETO-KOL-3-SR dengan Penguapan yang lebih

lambat cenderung menghasilkan partikel dengan bentuk yang lebih teratur. Bentuk ETO-KOL-3-SE

dengan penguapan cepat dapat menyebabkan kristalisasi cepat dan pembentukan partikel dengan bentuk

yang lebih irregular. Mekanisme pembentukan bentuk lempeng irregular, nukleasi dan pertumbuhan

kristal dapat menjadi penyebab ketika pelarut menguap, bahan terlarut mengalami nukleasi dan

kristalisasi. Proses ini tidak selalu seragam, terutama jika terjadi penguapan cepat atau terdapat

ketidakseimbangan dalam distribusi suhu dan konsentrasi. Ketidakteraturan dalam distribusi molekul

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 32

selama penguapan dapat menyebabkan pertumbuhan kristal yang tidak seragam, menghasilkan bentuk

lempeng yang irregular.

Bentuk ETO-KOL-3-SD yang spherical disebabkan karena metode pengeringan spray dryng

yaitu Atomizer menyemprotkan larutan dalam bentuk tetesan kecil. Proses atomisasi yang baik

menghasilkan tetesan yang seragam, yang penting untuk membentuk partikel dengan ukuran yang

seragam dan berbentuk spherical. Tetesan yang terbentuk masuk ke dalam ruang pengeringan di mana

udara panas menyebabkan penguapan cepat pelarut. Keuntungan dari bentuk spherical ini adalah

partikel spherical memiliki sifat aliran yang lebih baik, memfasilitasi proses pengisian kapsul atau

tablet. Bentuk spherical dengan ukuran partikel yang seragam dapat meningkatkan laju disolusi obat.

Partikel spherical cenderung lebih stabil secara fisik dan kimia karena distribusi tekanan yang merata

di seluruh partikel.

Permukaan dari ETO-KOL-3-SR yang halus disebabkan karena proses pengeringan dilakukan

dalam waktu yang lama sehingga kristalnya dapat Menyusun dirinya. Permukaan ETO-KOL-3-SE yang

terlihat kasar disebabkan karena proses pengeringan menggunakan laju pemanasan sehingga proses

pengeringan berlangsung lebih cepat sehingga proses rekristalisasi tidak seragam. Permukaan ETO-

KOL-3-SD juga kasar ini karena setelah terbentuk droplet dan masuk keruang pemanasan, langsung

seketika dilakukan proses pengeringan sehingga permukaan nya menjadi kasar.

200x

10.000x

Etoricoxib

Kollidon®

VA 64

ETO-KOL-

3-SR

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 33

ETO-KOL-

3-SE

ETO-KOL-

3-SD

Gambar 6. Hasil Analisa SEM dari Etoricoxib, Kollidon® VA 64, ETO-KOL-3, ETO-KOL-3-SR, ETO-

KOL-3-SE dan ETO-KOL-3-SD

Area permukaan adalah total luas permukaan eksternal dari suatu partikel. Partikel dengan

permukaan kasar memiliki lebih banyak tonjolan dan lekukan, yang meningkatkan area permukaannya

dibandingkan dengan partikel yang halus dengan volume yang sama. Permukaan kasar sering kali

menunjukkan daerah amorf yang lebih banyak dibandingkan dengan permukaan halus. Daerah amorf

ini memiliki energi permukaan yang lebih tinggi dan lebih reaktif terhadap pelarut.

Untuk menghitung ukuran partikel menggunakan salah satu software ImageJ. Nilai ukuran

partikel ini dapat digunakan sebagai skrning awal. Beberapa keterbatasan dari pengukuran ukuran

partikel menggunakan SEM misalnya sampling yang tidak representatif dan sulitnya untuk menghitung

pada kejadian aglomerasi. Ukuran partikel etoricoxib, Kollidon® VA 64, ETO-KOL-3-SR, ETO-KOL-

3-SE dan ETO-KOL-3-SD berkisar antara 17,459, 87,945, 119,179, 61,051 dan 8,186 µm.

Dari hasil SEM pada ETO-KOL-3-SD terbentuk aglomerat dari partikel-partikel kecil hasil

dispersi padat. Hal ini dapat disebabkan karena pengeringan yang sangat cepat dapat menyebabkan

pembentukan kulit padat di sekitar tetesan dengan bagian dalam yang masih cair, yang dapat

menyebabkan aglomerasi ketika partikel basah saling bersentuhan. Setelah atomisasi, tetesan basah

dapat bertabrakan satu sama lain sebelum benar-benar kering, menyebabkan mereka bergabung dan

membentuk aglomerat. Sifat fisikokimia polimer dan API, seperti kecenderungan membentuk ikatan

hidrogen atau interaksi antarmolekul, dapat mempengaruhi pembentukan aglomerat. Aglomerasi juga

diduga terjadi akibat ukuran partikel yang kecil sehingga energi permukaan yang besar dan

meningkatkan gaya Tarik menarik antar partikel (Vollath, 2020).

Pengaruh ukuran partikel dengan aglomerasi seperti partikel yang lebih kecil memiliki luas

permukaan yang lebih besar. Gaya van der Waals adalah gaya tarik menarik lemah yang ada antara

semua molekul. Gaya ini menjadi signifikan pada skala nano dan mikro. Pada partikel yang sangat kecil,

gaya van der Waals antar partikel meningkat karena jarak antar partikel yang lebih dekat dan luas

permukaan yang lebih besar. Partikel kecil cenderung mengurangi energi permukaan dengan saling

menempel, yang menyebabkan aglomerasi. Partikel kecil mengalami gerak Brownian yang lebih intens,

gerak acak ini meningkatkan kemungkinan tabrakan antar partikel, yang dapat menyebabkan

aglomerasi.

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 34

Gambar 7. Uji kelarutan etoricoxib baku, ETO-KOL-3-SR, ETO-KOL-3-SE dan ETO-KOL-3-SD

Hasil studi kelarutan pada Gambar 7 menjelaskan bahwa kelarutan Etoricoxib baku adalah

sebesar 0,0667±0,001 mg/mL. Sedangkan untuk kelarutan hasil dispersi padat ETO-KOL-3-RS, ETO-

KOL-3-SE dan ETO-KOL-3-SD sebesar 0,106±0,002, 0,121±0,001, 0,138±0,001 mg/mL.

Dari hasil ini dapat dilihat bahwa peningkatan uji kelarutan pada hasil dispersi padat lebih baik

dibandingkan dengan Etoricoxib baku karena dalam bentuk kristal, etoricoxib memiliki struktur yang

sangat teratur dan stabil, yang membuatnya kurang larut dalam air. Dispersi padat dengan Kollidon®

VA 64 mengubah etoricoxib dari bentuk kristal menjadi bentuk amorf, yang memiliki energi lebih tinggi

dan lebih mudah larut. Kollidon® VA 64 meningkatkan pembasahan permukaan partikel etoricoxib,

yang memfasilitasi kontak yang lebih baik dengan cairan pelarut, sehingga mempercepat proses disolusi.

Kollidon® VA 64 dapat membentuk ikatan hidrogen dengan etoricoxib, yang dapat mencegah molekul

etoricoxib dari rekristalisasi, menjaga mereka dalam bentuk amorf yang lebih mudah larut.

Kemudian dari ketiga hasil dispersi padat, hasil dari ETO-KOL-3-SD memberikan kelarutan lebih

baik dibandingkan ETO-KOL-3-SR dan ETO-KOL-3-SE karena Spray Drying memberikan kecepatan

pengeringan yang tinggi membantu mencegah kristalisasi obat dan lebih efektif dalam mempertahankan

obat dalam bentuk amorf, yang lebih mudah larut. Sedangkan solvent evaporasi yang lebih lambat dapat

memberikan waktu bagi molekul obat untuk mengkristal, mengurangi jumlah obat dalam bentuk amorf.

Gambar 8. Profil disolusi hasil dispersi padat ETO-KOL-3-SR, ETO-KOL-3-SE dan ETO-KOL-3-SD

0,0000

0,0200

0,0400

0,0600

0,0800

0,1000

0,1200

0,1400

0,1600

ETO ETO-KOL-3-SR ETO-KOL-3-SE ETO-KOL-3-SD

Knsentrasi (mg/mL)

Kelarutan Dispersi Padat

0 5 10 15 30 45 60

Persen Dosilusi (%)

Waktu (Menit)

Profil Disolusi Dispersi Padat

ETO-KOL-3-SR ETO-KOL-3-SE ETO-KOL-3-SD

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 35

Hasil uji disolusi dapat dilihat pada Gambar 8 Hasil uji disolusi pada menit ke 60 pada ETO-

KOL-3-SR adalah sebesar 53,39±0,34 %, hasil uji disolusi ETO-KOL-3-SE adalah sebesar

63,05±0,24% dan hasil uji disolusi ETO-KOL-3-SD adalah sebesar 72,60±0,19%. Hasil disolusi dari

SD memberikan hasil terbesar hal ini sesuai dengan hasil dari karakterisasi SD yang sudah dilakukan

sebelumnya yaitu memiliki struktur yang amorf, memiliki Tg yang lebih rendah dan didukung dengan

bentuk spherical yang semakin mempercapat laju disolusi. Laju disolusi ETO-KOL-3-SD meningkat

sekitar 2,3 kali bila dibandingkan dengan Etoricoxib baku.

Fenomena ini disebabkan karena Etoricoxib dalam dispersi padat berada dalam keadaan amorf,

bukan kristalin. Struktur amorf memiliki energi permukaan yang lebih tinggi dan kelarutan yang lebih

baik dibandingkan dengan struktur kristalin. Kollidon® VA 64 dapat berinteraksi dengan molekul

etoricoxib melalui ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik, yang dapat mencegah pengkristalan

kembali (recrystallization) dari etoricoxib. Proses spray drying memastikan bahwa etoricoxib

terdistribusi secara homogen dalam matriks polimer, sehingga setiap partikel obat memiliki akses yang

lebih baik terhadap medium disolusi.

Keterbatasan dalam Penelitian

1. Keterbatasan dalam Mengoptimalkan Perbandingan Etoricoxib dan Kollidon® VA 64:

Penelitian ini hanya mencari optimasi perbandingan antara etoricoxib dan Kollidon® VA 64 dengan

menggunakan perbandingan 1:3 (ETO-KOL-3). Meskipun hasilnya menunjukkan bahwa

perbandingan ini optimal, tidak ada penelitian lanjutan tentang apakah perbandingan ini dapat

ditingkatkan atau tidak.

2. Keterbatasan dalam Menggunakan Metode Pengeringan: Penelitian ini menggunakan tiga

metode pengeringan: pengeringan pada suhu ruang, pengeringan dengan laju pemanasan, dan

pengeringan dengan Spray Drying. Namun, tidak ada penelitian yang lebih mendalam tentang

efektivitas masing-masing metode pengeringan dalam meningkatkan disolusi etoricoxib.

3. Keterbatasan dalam Karakterisasi: Penelitian ini hanya menggunakan alat karakterisasi seperti

PXRD, DSC, dan SEM untuk mengkarakterisasi dispersi padat. Meskipun hasil karakterisasi

menunjukkan perbedaan yang signifikan antara metode pengeringan yang berbeda, tidak ada

penelitian lanjutan tentang bagaimana perbedaan ini mempengaruhi disolusi etoricoxib dalam jangka

waktu yang lebih lama.

4. Keterbatasan dalam Menggunakan Media Dapar Fosfat pH 6,8: Penelitian ini menggunakan

media dapar fosfat pH 6,8 untuk uji disolusi. Meskipun media ini relevan dengan kondisi biologis

tubuh manusia, tidak ada penelitian yang lebih mendalam tentang bagaimana perubahan pH dapat

mempengaruhi disolusi etoricoxib.

5. Keterbatasan dalam Jangka Waktu Uji Disolusi: Penelitian ini hanya melakukan uji disolusi

selama 60 menit. Meskipun hasilnya menunjukkan bahwa metode Spray Drying dapat meningkatkan

disolusi etoricoxib, tidak ada penelitian yang lebih mendalam tentang bagaimana disolusi etoricoxib

dalam jangka waktu yang lebih lama.

6. Keterbatasan dalam Menggunakan Alat dan Bahan: Penelitian ini menggunakan alat dan bahan

yang relatif standar, seperti alat PXRD, DSC, dan SEM. Meskipun alat-alat ini dapat memberikan

hasil yang akurat, tidak ada penelitian yang lebih mendalam tentang bagaimana perubahan alat atau

bahan dapat mempengaruhi hasil penelitian.

Dengan demikian, penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan yang dapat diperbaiki dalam

penelitian lanjutan, seperti optimasi perbandingan, penggunaan metode pengeringan yang lebih variatif,

karakterisasi yang lebih mendalam, penggunaan media dapar fosfat pH yang berbeda, uji disolusi yang

lebih lama, dan penggunaan alat dan bahan yang lebih canggih.

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 36

Kesimpulan

Pada uji disolusi pendahuluan didapatkan perbandingan optimal pada ETO-KOL-3 (1:3).

Karakteristik hasil dispersi pada antara Etoricoxb dengan Kollidon® VA 64 secara umum akan

mengalami penurunan derajat kristalinitas pada pengujian PXRD. Pada pengujian DSC secara umum

hasil dispersi padat antara Etoricoxb dengan Kollidon® VA 64 memiliki penurunan Tg dan pada analisa

SEM bentuk dari ETO-KOL-3-SR dan ETO-KOL-3-SE adalah berupa lempeng irregular sedangkan

pada hasil ETO-KOL-3-SD berbentuk spherical. Hasil uji disolusi dari ketiga hasil dispersi padat

mengalami peningkatan dibandingkan dengan Etoricoxib baku. Peningkatan disolusi tertinggi pada

dispersi padat yang menggunakan metode pengeringan Spray Drying. Penelitian ini memiliki beberapa

saran penelitian yang dapat diperbaiki dalam penelitian lanjutan, seperti optimasi perbandingan,

penggunaan metode spray drying yang lebih variatif, karakterisasi yang lebih mendalam, penggunaan

media dapar fosfat pH yang berbeda, uji disolusi yang lebih lama, dan penggunaan alat dan bahan yang

lebih canggih.

Daftar Pustaka

AnupThakre. (2012) Formulation and development of oral fast dissolving tablet of

Etoricoxib scholar‟s research library, 4(4): 1169-1182.

Arunkumar P, Indulekha S, Vijayalakshmi S, Srivastava R. Synthesis, Characterizations.

(2016) in-vitro and in vivo evaluation of Etoricoxib-loaded Poly (Caprolactone)

microparticles-a potential Intra-articular drug delivery system for the treatment of

Osteoarthritis. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition, 27(4):303–16.

Ashokraj Y, Daroi A, Gupta R, Khanolkar A, Kulkarni A, Laud S. (2016) Discriminatory

dissolution method development and validation of etoricoxib Tablets. Dissolution

Technologies. 23(2):30–4.

Chowdary K. P.,VeeraiahsEnturi and T. V. Pallavi, Formulation Development of

Etoricoxib Tablets by WetGranulation and Direct Compression Methods Employing

Starch Phosphate- A New Modified Starch, Der Pharmacia Lettre, 2011; 3(6): 163-172.

ChowdaryK.P.and Venugopal. K, Studies on effect of Superdisintegrants on Etoricoxib tablet

formulations, Asian Journal of Pharmacy and Life Science, 2012; 2(2).

George M, Joseph L, Mal Saini P, Nair JV. Enhancing the bioavailability of poorly water-

soluble drug etoricoxib using solid dispersion technique. International Journal of

Pharmacy and Pharmaceutical Research. 2016; 6(4):42-43.

Jat RK, Chhipa RC, Sharma S “Spectrophotometric quantification of Etoricoxib in bulk drug

and tablets using hydrotropic agent” Phramacore., vol.1(2),96-102.,2010.

Kshirsagar SJ, Ubhe A, Malshe J, Sengaokar V. A modified solvent method for preparation of

solid dispersions. Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2012;8(1):287–98. 4. Indian

pharmacopoeia 2014.7th edition. Vol.2. Indian Pharmacopoeia Commission. Etoricoxib

Tablet. p. 1727.

K.P.R. Chowdary, K. Surya Prakasa Rao and D. Madhuri,Formulation and evaluation of

Etoricoxib tablets employing cyclodextrin-poloxamer 407 - pvpk30 inclusion complexes,

International Journal of Applied Biology and Pharmaceutical Technology, 2011; 2(4).

Kr SA, Ankita G, Mona A. Formulation and Characterization of nanostructured lipid carrier

(nlc) based gel for topical delivery of etoricoxib. Journal of Drug Delivery and

Therapeutics. 2016; 6(2):4–13.

Karekar P, Vyas V, Shah M, Sancheti P, Pore Y. Physicochemical investigation of the solid

dispersion systems of etoricoxib with poloxamer 188. Pharmaceutical Development and

Technology. 2009;14(4):373–9.

P. Dani, V. Puri, AK Bansal (2014). Solubility advantage from amorphous etoricoxib solid

dispersions. Drug Dev Ind Pharm. 40(1):92-101

Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 7, No. 1, Januari 2025 | 37

Pragatikumar B., Harish Gopinath, Farroq Ahmed, Abdul Parveen Sultana, RajeswariKola,

Enhancement of dissolution rate of etoricoxibby solid dispersion technology, Journal

of chemical and pharmaceutical sciences, 2012; 5(4).

Rani AP, Kumar RS, Babu NS. Studies on solid dispersed etoricoxib with newer carriers.

International Journal of Chemical Sciences. 2008; 6(4):1858–66.

Rathi PB, Kale M, Soleymani J, Jouyban A. Solubility of etoricoxib in aqueous solutions of

glycerin, methanol, polyethylene glycols 200, 400, 600, and propylene glycol at 298.2 k.

Journal of Chemical and Engineering Data. 2018; 63(2):321–30.

Suhagia, B. N., Patel, H. M., Shah, S. A., Rathod, I. S., & Parmar, V. K. (2006). Preparation

and characterization of etoricoxib-polyethylene glycol 4000 plus polyvinylpyrrolidone

K30 solid dispersions. ACTA PHARMACEUTICA-ZAGREB-, 56(3), 285.

S.SrinivasNaidu, Dr.M.Senthilkumar, S.Valarmathi, Dr.V.Sreenivasulu, N.Sureshbabu,

Kammili Sudheer, Kasam Naveenkumar, Formulation and in-vitro evaluation of

Etoricoxib Oral Fast Disintegrating Tablets, International Journal of Advances in

pharmaceutical Research, 2012; 3(9): 1134 – 1140.

S. Muralidhar, G.Devala Rao, B.Manohar Reddy, T.V.Narayana, Enhancement of

dissolution rate and anti-inflammatorypotential of Etoricoxib using solid dispersion

technique, International Journal of Drug Formulation & Research, 2011; 2(2): 281-297.

S.R. Shahi, G.R. Agrawal, N.V. Shinde, S.A. Shaikh, S.S. Shaikh, V.G. Somani, P.B.

Shamkuvarand M.A. Kale, Formulation and in vitroevaluation of oro-dispersible tablets

of Etoricoxib with emphasis on comparative functionality evaluation of three classes

of Super disintegrants, Rasayan J. Chem., 2008; 1(2): 292-300.

Singh I, Kaur B, Kumar P, Arora S. Masking the unpleasant taste of etoricoxib by crosslinked

acrylic polymer-based ionexchange resin complexation. Polimery W Medycynie. 2010;

40(3):19–26.

Suhagia BN, Patel HM, Shah SA, et al. Preparation and characterization of etoricoxib-

polyethylene glycol 4000 plus polyvinylpyrrolidone K30 solid dispersions. Acta Pharm

2006;56:285–98.

V.Rama Mohan Gupta, K Srikanth, B.SreeGiri Prasad, G.Naveen Kumar Reddy,B.Sudheer,

In vivo evaluation of directly compressible spherical crystals of Celecoxib, Scholars

Research Library Der Pharmacia Lettre, 2010; 2(4): 307-314.