JUSINDO, Vol. 6 No. 2, Juli 2024
p-ISSN: 2303-288X, e-ISSN: 2541-7207
Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 6, No. 2, Juli 2024 | 836
Kemajuan Uji Klinis Terdaftar Aktif pada Terapi Medikamentosa untuk
Myasthenia Gravis 2024: Kajian Literatur
Ahmad Haris Setiawan
Rumah Sakit Palang Merah Indonesia, Bogor, Indonesia
Email: [email protected]
ABSTRAK
Kata Kunci:
Myasthenia Gravis adalah proses autoimun yang bermanifestasi
pada kelemahan otot dengan tingkatan beragam., mulai dari
kelemahan otot mata hingga otot pernafasan. Berdasarkan
patofisiologinya, pengobatan medikamentosa ditargetkan pada sel
imun atau secara simptomatik. Lini pengobatan yang tersedia telah
mencapai lini kelima dan terus berkembang. Kajian literatur ini
bertujuan untuk menelaah perkembangan uji klinis yang sedang
berjalan hingga Februari 2024. Jenis studi yang di gunakan literature
review berdasarkan data registrasi uji klinis yang terdaftar aktif (fase
1 hingga 3) pada Clinicaltrial.gov dengan partisipan dewasa
diikutsertakan dalam pengamatan. Terdapat 25 agen obat yang
sedang diuji klinis dengan berbagai mekanisme aksi dan tujuan uji.
Uji klinis yang sedang dilaksanakan tergolong beragam dan
menunjukkan perkembangan yang baik untuk terapi myasthenia
gravis.
Myasthenia Gravis;
Obat Myasthenia Gravis;
Uji Klinis
ABSTRACT
Keywords:
Myasthenia Gravis;
Myasthenia Gravis Drugs;
Clinical Trials
Myasthenia Gravis is an autoimmune process that manifests
in muscle weakness of varying degrees., ranging from eye
muscle weakness to respiratory muscle. Based on its
pathophysiology, medicament treatment is targeted at immune
cells or symptomatically. The available treatment line has
reached the fifth line and continues to grow. This study aims
to review the development of ongoing clinical trials until
February 2024. Types of studies used in the literature review
based on registration data clinical trials that were registered
as active (phases 1 to 3) in Clinicaltrial.gov with adult
participants were included in the observations. There are 25
drug agents that are being clinically tested with various
mechanisms of action and test objectives. The clinical trials
that are being carried out are classified as diverse and show
good development for the treatment of myasthenia gravis
Coresponden Author: Ahmad Haris Setiawan
Email: [email protected]
Artikel dengan akses terbuka dibawah lisensi
Pendahuluan
Myasthenia gravis (MG) merupakan salah satu gangguan yang melibatkan
neuromuscular junction (NMJ) diakibatkan karena proses autoimun ditandai dengan adanya
kelemahan pada otot secara general (Dresser dkk., 2021; Rahman dkk., 2023). Proses terjadinya
Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 6, No. 2, Juli 2024 | 837
MG dimediasi oleh antibodi dan termasuk ke reaksi hipersensitivitas tipe II, namun
patofisiologinya bergantung pada jenis antibodi yang terdapat pada masing-masing individu
(Suresh & Asuncion, 2023).
Antibodi terhadap reseptor asetilkolin (AChR) mendominasi kasus MG, di mana
terdapat antibodi berupa immunoglobulin G (IgG) terhadap AChR. IgG1 dan IgG3 merupakan
subkelas yang paling banyak ditemui pada kasus MG, subkelas IgG2 dan IgG4 juga dilaporkan
namun jumlah kasus lebih sedikit. Mekanisme patologis pada antibodi terhadap AChR terjadi
karena adanya pembentukan membrane attack complex (MAC) karena adanya aktivasi
komplemen kaskade akibat pengikatan antibodi sehingga terjadi perusakan membran post-
sinaps yang terdapat AChR dan protein lain di dalamnya (Dresser dkk., 2021; Kaminski dkk.,
2024).
Antibodi Muscle specific kinase (MuSK) terdapat pada 7-10% kasus MG, di mana jika
berikatan pada domain menyerupai Ig pada suatu protein akan mencegah fosforilasi,
mengganggu sinyal pada membran post-sinaps, dan menurunkan densitas AChR pada membran
post-sinaps. Mekanisme ini dapat terjadi akibat terganggunya mekanisme sinyal Agrin-Lrp4-
MusK-Dok-7 yang berfungsi sebagai aktivasi dari synaptogenesis (Dresser dkk., 2021).
Double-Seronegative Generalized MG merupakan istilah untuk kelompok individu dengan MG
yang memiliki hasil pemeriksaan antibodi AChR dan MuSK negatif pada pemeriksaan
serologis, dan diperkirakan bahwa profil pasien dengan double seronegative generalized MG
memiliki antibodi lain yang belum dapat diidentifikasi.
Low-density lipoprotein receptor-related protein 4 (Lrp4) merupakan reseptor
postsinaps yang berikatan dengan agrin, untuk mengaktivasi MuSK dan menginisiasi kaskade
agregasi AChR di NMJ. Antibodi terhadap Lrp4 didominasi immunoglobulin subkelas IgG1
dan IgG2, dan antibodi terhadap Lrp4 ini dapat mereduksi clustering AChR (Dresser dkk.,
2021). Manifestasi klinis dari MG diklasifikasikan menjadi 5 tahapan menurut Myasthenia
Gravis Foundation of America (MGFA), berdasarkan gejala dan tingkat keparahannya (Jaretzki
dkk., 2000).
Tabel 1 Klasifikasi Tingkat Keparahan Myasthenis Gravis Jaretzki dkk. (2000)
Kelas
Gejala Klinis
I
Kelemahan otot mata, kekuatan otot lain normal
II
Kelemahan ringan pada otot lain selain otot mata, dapat terjadi kelemahan otot mata pada tingkat
keparahan apapun:
IIA
Predominan otot ekstremitas dan atau otot aksial. Mungkin terjadi keterlibatan otot orofaring pada
tingkat yang lebih rendah
IIB
Predominan otot orofaring dan atau otot pernafasan. Mungkin terjadi keterlibatan otot ekstremitas
dan atau otot aksial pada tingkat yang lebih rendah
III
Kelemahan sedang pada otot selain otot mata, dapat terjadi kelemahan otot mata pada tingkat
keparahan apapun:
IIIA
Predominan otot ekstremitas dan atau otot aksial. Mungkin terjadi keterlibatan otot orofaring pada
tingkat yang lebih rendah
IIIB
Predominan otot orofaring dan atau otot pernafasan. Mungkin terjadi keterlibatan otot ekstremitas
dan atau otot aksial pada tingkat yang lebih rendah
IV
Kelemahan berat pada otot selain otot mata, dapat terjadi kelemahan otot mata pada tingkat
keparahan apapun:
IVA
Predominan otot ekstremitas dan atau otot aksial. Mungkin terjadi keterlibatan otot orofaring pada
Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 6, No. 2, Juli 2024 | 838
tingkat yang lebih rendah
IVB
Predominan otot orofaring dan atau otot pernafasan. Mungkin terjadi keterlibatan otot ekstremitas
dan atau otot aksial pada tingkat yang lebih
V
Melibatkan intubasi, dengan atau tanpa ventilasi mekanik, kecuali bila digunakan selama
penatalaksanaan rutin pascaoperasi
Pengobatan MG saat ini berkembang pesat, regimen pengobatan pada MG sudah berada
pada lini ke-5 (lima). Lini pertama terapi medikamentosa MG merupakan piridostigmin dan
prednison. Piridostigmin merupakan inhibitor asetilkolinesterase yang bekerja meningkatkan
interaksi asetilkolin dan reseptornya pada NMJ dengan cara menginhibisi hidrolisisnya pada
celah sinaps. Prednison selain berfungsi sebagai kortikosteroid yang menginhibisi respon imun
melalui reduksi adhesi endotelial leukosit dan mereduksi produksi sitokin proinflamasi,
berguna juga untuk mencegah krisis miastenik dan mencegah perburukan gejala pada pasien
(Farmakidis dkk., 2018).
Azathioprine dan siklosporin merupakan obat lini kedua pada kasus MG. Azathioprine
termasuk ke dalam golongan imunosupresan non kortikosteroid dan termasuk ke dalam
golongan antimetabolit sitotoksik sintesis purin yang menginhibisi sintesis DNA serta RNA
sehingga menghambat sintesis sel limfosit T dan limfosit B (Alhaidar dkk., 2022). Azathioprine
digunakan pada pasien generalized MG yang memiliki kondisi penyakit penyerta yang
dikontraindikasikan menggunakan kortikosteroid atau pada pasien yang tidak merespon pada
penggunaan kortikosteroid (Farmakidis dkk., 2018). Siklosporin merupakan inhibitor
kalsineurin yang bekerja mirip dengan takrolimus dengan menghambat transkripsi gen
pembentuk IL2 dan interferon-γ yang menekan aktivitas serta pembentukan dari sel T helper
(Alhaidar dkk., 2022).
Metotreksat salah satu obat-obat lini ketiga selain mikofenolat mofetil dan
plasmaferesis. Metotreksat merupakan antagonis asam folat yang bekerja sebagai
imunosupresan yang meningkatkan apoptosis dari sel T dengan cara inhibisi dihidrofolat
reduktase yang mencegah perubahan dihidrobiopterin menjadi tetrahidrobiopterin (Alhaidar
dkk., 2022). Mikofenolat mofetil menginhibisi enzim inosin monofosfat dehidrogenase dan
menginhibisi nukleotid guanosin yang dapat menghambat proliferasi limfosit T dan B (Alhaidar
dkk., 2022; Farmakidis dkk., 2018).
Pilihan lain berupa
,
Plasmaferesis pada pasien MG yang
digunakan untuk memfilter antibodi, yang berperan dalam patogenesis MG (Alhaidar et al.,
2022).
Rituximab merupakan antibodi monoklonal yang direkayasa secara genetik yang
melawan protein transmembran selektif yang ditemukan pada permukaan sel B limfosit normal
dan maligna yaitu CD20, yang menyebabkan efek sitotoksik yang dimediasi komplemen
sehingga terjadi deplesi dari sel CD-20+ yang menghambat aktivasi dan proliferasi sel B.
Rituximab terbukti lebih baik bekerja pada MG dengan MuSK antibodi dibandingkan AChR
antibodi (Alhaidar dkk., 2022; Farmakidis dkk., 2018).
Lini ke-5 dari terapi MG merupakan eculizumab dan siklofosfamid. Eculizumab
merupakan antibodi monoklonal menargetkan protein C5 pada kaskade komplemen dan
menghambat pembelahan dan mencegah pelepasan mediator proinflamasi serta pembentukan
MAC, sehingga menghambat kerusakan NMJ. Siklofosfamid merupakan agen alkalasi non-fase
spesifik yang berperan dalam menginhibisi pembentukan DNA pada sel, seperti sel limfosit T
Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 6, No. 2, Juli 2024 | 839
dan B sehingga proliferasinya dapat ditekan di sumsum tulang (Alhaidar dkk., 2022;
Farmakidis dkk., 2018). Perkembangan pilihan pengobatan dan perluasan ketersediaan jenis
obat di berbagai negara tidak lepas dari uji klinis obat. Tinjauan literatur ini bertujuan untuk
meninjau perkembangan uji klinis global pada pengobatan Myasthenia Gravis non-operatif.
Metode Penelitian
Tinjauan literatur ini berdasarkan data registrasi penelitian klinis dari Perpustakaan
Kedokteran Nasional Amerika Serikat (National Institute of Health) yang dapat diakses secara
daring melalui Clinicaltrials.gov. Uji coba klinis yang terdaftar tidak hanya penelitian yang
dijalankan di Amerika Serikat, namun penelitian global tidak semuanya terdaftar pada basis
data tersebut. Pada basis data tersebut, tecantum pada setiap penelitian terdaftar berupa judul
uji coba, obat dan pembanding yang digunakan, target obat, tanggal penelitian dimulai, fase
penelitian, pemberi dana (industrial atau non-industrial), dan subjek penelitian/partisipan
(Cummings dkk., 2024).
Target obat dikategorikan sesuai dengan penelusuran kepustakaan mengenai strategi
terapi untuk Myasthenia Gravis, berupa inhibitor sel B langsung, inhibitor sel B tidak langsung,
inhibitor komplemen, inhibitor Fc-gamma receptor superfamily (FcRn), inhibitor
kolinesterase, dan imunoglobulin (Nair & Jacob, 2023; Sánchez-Tejerina dkk., 2022; Suresh &
Asuncion, 2023). Kriteria inklusi untuk penelitian yang ditinjau berupa terdaftar pada
Clinicaltrials.gov sebagai uji coba aktif (dengan label rekrutmen, merekrut dengan undangan,
aktif namun tidak merekrut, dan belum merekrut). Uji coba dalam Fase 1, Fase 1-2, Fase 2,
Fase 2-3, dan Fase 3 diikutseratakan.
Hasil dan Pembahasan
Terdapat 83 uji coba aktif dengan pencarian index date 10 Januari 2024 untuk subjek
dewasa (bukan anak dan bukan wanita hamil). Berdasarkan Fase uji coba, maka terdapat 3 uji
coba Fase 1, 2 uji coba fase 1-2, 7 Fase 2, 4 uji coba fase 2-3, dan 20 Fase 3 sehingga terdapat
36 uji coba aktif yang tinjau. 36 uji coba klinis aktif tersebut mencakup uji coba pada 25 obat.
Target obat terbanyak adalah pada obat yang menginhibisi sel B secara langsung yaitu sebanyak
10 uji klinis.
Lokasi penelitian yang terdaftar adalah 58,3% di Amerika Serikat (US) (n = 21), 25%
di luar Amerika Serikat (n = 9), dan 16,7% tidak tercatat (n = 6). Sebesar 25% (n = 9) uji coba
klinis termasuk dalam uji coba non-industrial dan sebanyak 27 uji coba klinis lainnya bersifat
industrial (75%). Jumlah partisipan uji berkisar dari 8 hingga 254 partisipan. Jumlah tersebut
dapat terus bertambah pada setiap uji coba dan hasil penelitian belum dilaporkan dikarenakan
uji coba dalam status aktif.
Tabel 2 Perkembangan Uji Klinis Obat Myasthenis Gravis (Clinicaltrials.gov, 2024)
Nomor
Registrasi Uji
Klinis
Agen Obat
Mekanisme Aksi
Obat
Fase
Lokasi
Uji
Klinis
Estimasi
Kelengkapan
Data Primer
NCT06463587
Cladribine
inhibitor sel B
langsung
3
US
Mei 2028
NCT06456580
Telitacicept
inhibitor sel B tidak
langsung
3
Tidak
tercatat
April 2026
NCT06447597
B007
Imunoglobulin
2-3
Non-US
Juni 2026
Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 6, No. 2, Juli 2024 | 840
NCT06435312
Zilucoplan
Inhibitor komplemen
3
Tidak
tercatat
Oktober 2027
NCT06414954
NMD670
inhibitor
kolinesterase
2
Tidak
tercatat
November 2025
NCT06371040
CD-19-BCMA
targeted CAR-T
inhibitor sel B
langsung
1
Non-US
Maret 2025
NCT06359041
CABA-201
inhibitor sel B
langsung
1-2
US
September 2029
NCT06342544
Rituximab
inhibitor sel B
langsung
3
Tidak
tercatat
Juni 2028
NCT06298552
Efgartigimod
Inhibitor FcRn
3
US
Juli 2025
NCT06282159
DNTH103
inhibitor
kolinesterase
2
US
Desember 2025
NCT06221501
Efgartigimod
Inhibitor FcRn
2
Tidak
tercatat
Desember 2026
NCT06193889
KYV-101
inhibitor sel B
langsung
2
Tidak
tercatat
Mei 2026
NCT06106672
CNP-106
1-2
US
Juni 2026
NCT05919407
Pyridostigmine
inhibitor
kolinesterase
3
Non-US
September 2024
NCT05868837
Rituximab
inhibitor sel B
langsung
3
Non-US
Agustus 2025
NCT05828225
CD-19 CAR-T
inhibitor sel B
langsung
1
Non-US
April 2026
NCT05737160
Telitacicept
inhibitor sel B tidak
langsung
3
Non-US
Desember 2026
NCT05716035
Tocilizumab
inhibitor sel B tidak
langsung
2-3
Non-US
Juli 2024
NCT05644561
Ravulizumab
Inhibitor komplemen
3
US
Juli 2026
NCT05556096
ALXN1720
Inhibitor komplemen
3
US
Agustus 2025
NCT05514873
Zilucoplan
Inhibitor komplemen
3
US
Maret 2024
NCT05451212
MuSK-CAART
inhibitor sel B
langsung
1
US
Oktober 2028
NCT05403541
Batoclimab
Inhibitor FcRn
3
US
Maret 2024
NCT05374590
Efgartigimod
Inhibitor FcRn
2-3
US
September 2028
NCT05332210
HBM9161
Inhibitor FcRn
3
Non-US
September 2023
NCT05070858
Pozelimab dan
Cemdisiran
Inhibitor komplemen
3
US
Agustus 2025
NCT05067348
Tocilizumab
inhibitor sel B tidak
langsung
2
Non-US
Maret 2024
NCT04980495
Efgartigimod
Inhibitor FcRn
3
US
Agustus 2023
NCT04963270
Satralizumab
inhibitor sel B tidak
langsung
3
US
Januari 2024
NCT04951622
Nipocalimab
Inhibitor FcRn
3
US
November 2023
NCT04833894
Efgartigimod
Inhibitor FcRn
2-3
US
Agustus 2024
NCT04818671
Efgartigimod
Inhibitor FcRn
3
US
Desember 2024
NCT04728425
SCIG dan IVIG
Imunoglobulin
2
US
Juni 2023
NCT04524273
Inebilizumab
inhibitor sel B
langsung
3
US
Mei 2024
NCT04225871
Zilucoplan
Inhibitor komplemen
3
US
Juni 2026
NCT04146051
Descartes-08
inhibitor sel B
langsung
2
US
Maret 2025
Uji coba klinis yang sedang berjalan mencakup pada seluruh jenis mekanisme aksi, baik
secara imunosupresif atau secara simptomatik seperti menginhibisi kolinesterase (Menon
dkk., 2020). Uji coba terkontrol secara acak sendiri dalah sebuah baku emas percobaan
Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 6, No. 2, Juli 2024 | 841
keamanan dan kegunaan dari sebuah produk medis, baik obat maupun intervensi. Obat-obatan
pada sistem saraf termasuk dalam obat-obatan dengan frekuensi paparan berkepanjangan
sehingga uji coba klinis pada obat tersebut perlu dilakukan dengan desain uji coba yang dapat
menggambarkan keamanan dan khasiat pada aplikasi penggunaannya di masa depan. Data
yang tersedia pada Clinicaltrials.gov tidak cukup untuk membuktikan karakterisasi rinci dari
durasi penelitian pada tahap intervensi dan tahap lanjutan (observasi) walaupun jumlah
penelitian terdaftar pada setiap fase tercatat (Yuan dkk., 2021).
Sesuai dengan fungsinya, maka uji klinis digunakan sebagai penemuan obat baru yang
dapat digunakan pada suatu penyakit (New Chemical Entity), kemajuran kombinasi obat, agen
obat lama untuk kondisi medis yang belum pernah ditangani dengan agen obat tersebut, dan
percobaan pada agen obat lama di negara lain (Kandi & Vadakedath, 2023). Saat ini uji klinis
terapi MG yang berjalan mencakup berbagai fungsi tersebut.
Sebagai perbandingan, penelitian serupa milik Li dkk. (2024) yang menggunakan data
2007 – 2023 dari Clinicaltrials.gov, uji coba juga didominasi dengan sponsor industrial dan
uji klinis fase 3. Perbedaan terdapat pada mekanisme kerja, di mana pada penelitian tersebut
didominasi oleh inhibitor FcRn sedangkan studi ini menemukan lebih banyak inhibitor sel B
langsung.
Kesimpulan
Sebanyak 36 uji klinis aktif pada partisipan dewasa dilaksanakan untuk terapi
medikamentosa MG. Uji didominasi pada Fase 3, didanai secara industrial, dan menargetkan
inhibisi sel B secara langsung. Keragaman dalam fungsi uji klinis yang dilaksanakan dan
mekanisme aksi dari agen obat tergolong beragam. Data ini telah membuka prespektif
perkembangan yang baik untuk penemuan rejimen obat pada MG. Penelitian lebih lanjut untuk
meninjau hasil setiap uji klinis perlu dilakukan untuk melihat hasil/luaran perkembangan uji
klinis yang ada saat ini. Pengembangan informasi karakteristik uji coba yang dicantumkan pada
basis data juga harus dilakukan untuk memberikan informasi yang lebih rinci.
Bibliography
Alhaidar, M. K., Abumurad, S., Soliven, B., & Rezania, K. (2022). Current Treatment of
Myasthenia Gravis. Journal of Clinical Medicine, 11(6), 1597.
https://doi.org/10.3390/jcm11061597
Cummings, J., Zhou, Y., Lee, G., Zhong, K., Fonseca, J., & Cheng, F. (2024). Alzheimer’s
disease drug development pipeline: 2024. Alzheimer’s & Dementia: Translational
Research & Clinical Interventions, 10(2). https://doi.org/10.1002/trc2.12465
Dresser, L., Wlodarski, R., Rezania, K., & Soliven, B. (2021). Myasthenia Gravis:
Epidemiology, Pathophysiology and Clinical Manifestations. Journal of Clinical
Medicine, 10(11), 2235. https://doi.org/10.3390/jcm10112235
Farmakidis, C., Pasnoor, M., Dimachkie, M. M., & Barohn, R. J. (2018). Treatment of
Myasthenia Gravis. Neurologic Clinics, 36(2), 311–337.
https://doi.org/10.1016/j.ncl.2018.01.011
Jaretzki, A., Barohn, R. J., Ernstoff, R. M., Kaminski, H. J., Keesey, J. C., Penn, A. S., &
Sanders, D. B. (2000). Myasthenia gravis. Neurology, 55(1), 16–23.
https://doi.org/10.1212/WNL.55.1.16
Jurnal Sehat Indonesia: Vol. 6, No. 2, Juli 2024 | 842
Kaminski, H. J., Sikorski, P., Coronel, S. I., & Kusner, L. L. (2024). Myasthenia gravis: the
future is here. Journal of Clinical Investigation, 134(12).
https://doi.org/10.1172/JCI179742
Kandi, V., & Vadakedath, S. (2023). Clinical Trials and Clinical Research: A Comprehensive
Review. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.35077
Li, X., Chen, J., Wang, Y., Zheng, S., Wan, K., & Liu, X. (2024). Registered trials on novel
therapies for myasthenia gravis: a cross-sectional study on ClinicalTrials.gov. Scientific
Reports, 14(1), 2067. https://doi.org/10.1038/s41598-024-52539-w
Menon, D., Barnett, C., & Bril, V. (2020). Novel Treatments in Myasthenia Gravis. Frontiers
in Neurology, 11. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00538
Nair, S. S., & Jacob, S. (2023). Novel Immunotherapies for Myasthenia Gravis. ImmunoTargets
and Therapy, Volume 12, 25–45. https://doi.org/10.2147/ITT.S377056
Rahman, Md. M., Islam, Md. R., & Dhar, P. S. (2023). Myasthenia gravis in current status:
epidemiology, types, etiology, pathophysiology, symptoms, diagnostic tests, prevention,
treatment, and complications – correspondence. International Journal of Surgery, 109(2),
178–180. https://doi.org/10.1097/JS9.0000000000000164
Sánchez-Tejerina, D., Sotoca, J., Llaurado, A., López-Diego, V., Juntas-Morales, R., &
Salvado, M. (2022). New Targeted Agents in Myasthenia Gravis and Future Therapeutic
Strategies. Journal of Clinical Medicine, 11(21), 6394.
https://doi.org/10.3390/jcm11216394
Suresh, A. B., & Asuncion, R. M. D. (2023). Myasthenia Gravis. StatPearls Publishing.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559331/
Yuan, C., Ryan, P. B., Ta, C. N., Kim, J. H., Li, Z., & Weng, C. (2021). From clinical trials to
clinical practice: How long are drugs tested and then used by patients? Journal of the
American Medical Informatics Association, 28(11), 2456–2460.
https://doi.org/10.1093/jamia/ocab164